盐水区可说是台湾很古老的郊区之一，原居住有西拉雅族，在郑芝龙、颜思齐来台前(1621年)就已有汉人移民进入，是船只进入八掌溪的集散地。很早称大龟肉庄(疑为西拉雅人称舄湖之转音)，后改为大圭壁庄;清雍正年间设盐水港堡。盐水一词台语指咸水，因临倒风内海，港内有咸水而得名。又因地形略微弯曲，状似新月，故称之为月津、月港，曾有“一府二鹿三艋舺四月津”的俗谚，繁华一时。

　　日据时期，日本当局兴建铁路纵贯线，并预计于盐水设置车站，但很后并未完成。传言此因地方仕绅唯恐“斩断地龙”，影响地方发展而作罢。然台湾铁道史一书中记载，当时日本人乃为考虑盐水地区尚有河运之便，遂在三条计划线(分别经由盐水、新营、白河)中，选择条件较平均，经由新营的路线。

　　稍后官方虽一度研议新营经由盐水至北门屿(今布袋)的支线弥补不足，但亦未完成。很后虽有民营糖业铁路(轻便铁路)连结新营车站并延伸至布袋，但盐水荣景已不再，区域中心机能为新营所替代。

　　盐水港因日军为巩固据点，于布袋兴建堤防而淤塞。1920年台湾地方改制，于此地设置塩水街，划归台南州新营郡管辖，战后改设台南县盐水镇。2010年改为台南市盐水区。
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